Cómo la primera campaña de vacunación contra el dengue del mundo terminó en un desastre #3

¿Una reacción inmunitaria fuera de control hace que una vacuna contra el dengue sea peligrosa?

 

Cómo la primera campaña de vacunación contra el dengue del mundo terminó en un desastre
El mosquito Aedes aegypti propaga varios virus peligrosos, incluidos cuatro que causan la enfermedad del dengue. Mientras que un primer ataque de dengue suele ser leve, el segundo puede ser letal, una peculiaridad que puede estar creando problemas para la primera vacuna de dengue con licencia. Crédito: Getty Images

EN BREVE

  • Una enfermedad transmitida por mosquitos, el dengue afecta a casi 400 millones de personas en todo el mundo cada año. Mientras que la mayoría de los afectados apenas notan una primera infección de dengue, una segunda puede matar.
  • Una vieja teoría controvertida, llamada desarrollo potenciado por anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés), explica por qué una segunda infección por dengue puede ser mucho más mortal que la primera. Los nuevos estudios apoyan firmemente esta teoría.
  • La primera vacuna autorizada para el dengue parece imitar una infección inicial de dengue, posiblemente exacerbando una segunda. El papel de ADE en la conducción de este fenómeno sigue siendo controvertido.

En diciembre de 2015, el presidente Benigno Aquino III de Filipinas y otros negociaron un acuerdo con la compañía farmacéutica Sanofi para comprar tres millones de dosis de Dengvaxia, la primera vacuna autorizada para dengue. El plan consistía en dar a un millón de escolares, nueve años de edad, tres dosis de la vacuna cada uno, evitándoles los peores resultados del dengue: shock, insuficiencia orgánica y muerte.

El virus viene en cuatro variedades. Todos se propagan por mosquitos Aedes hembra , principalmente Aedes aegypti , con una inclinación por chupar la sangre durante el día, cuando las personas no están protegidas con mosquiteros. En las últimas cinco décadas, estos virus, que están relacionados con aquellos que causan la fiebre del Nilo Occidental, la fiebre amarilla y el Zika, se han propagado en oleadas en el mundo tropical y subtropical, aumentando la incidencia del dengue en 30 veces y afectando a más de 390 millones de personas cada año. .

No todas las personas infectadas con un virus del dengue se enferman: tres de cada cuatro que son mordidos no tendrán síntomas. El resto puede sufrir uno de los tres conjuntos de síntomas: una fiebre que imita muchas otras enfermedades virales; «Fiebre del dengue», que se acompaña de dolor de cabeza, dolor detrás de los ojos, dolor en las articulaciones y los huesos y, en casos raros, sangrado interno; y enfermedad grave que abarca el dengue hemorrágico y el síndrome de shock del dengue. En los casos graves, el plasma se filtra de los capilares, se acumula líquido alrededor de los órganos, se produce una hemorragia interna masiva y el cerebro, los riñones y el hígado comienzan a fallar. Si bien la rápida hospitalización y la administración cuidadosa de casos pueden salvar vidas, más de 20,000 personas mueren de dengue cada año. Muchos son niños.

Un niño en Managua, Nicaragua, produce una muestra de sangre ( izquierda ) para un estudio extenso de la enfermedad del dengue. Otro niño (a la derecha ) mira hacia la calle de su vecindario. Crédito: Paolo Harris Paz 

El dengue es lo suficientemente aterrador como para que los profesionales de la salud en países en desarrollo hayan estado esperando ansiosamente una vacuna durante décadas. Sin embargo, cuando el internista Antonio Dans y la pediatra Leonila Dans, ambos epidemiólogos clínicos de la Facultad de Medicina de Manila de la Universidad de Filipinas, leyeron sobre la campaña de vacunación de Aquino en la Estrella de Filipinas., lo primero que les llamó la atención fue la etiqueta de precio. Con solo tres mil millones de pisos ($ 57.5 millones) para adquisiciones, la campaña Dengvaxia costaría más que todo el programa nacional de vacunación para 2015, que cubría neumonía, tuberculosis, poliomielitis, difteria, tétanos, tos ferina, sarampión, paperas y rubéola. Alcanzaría menos del 1 por ciento de los aproximadamente 105 millones de habitantes del país. Y aunque se informó que el dengue mataba a un promedio de 750 personas al año en Filipinas, ni siquiera estaba entre las 10 principales causas de mortalidad. Entre las enfermedades infecciosas, la neumonía y la tuberculosis tuvieron un costo mucho mayor.

Después de leer un informe provisional de los investigadores de Sanofi Pasteur, la división de vacunas de Sanofi, sobre los ensayos clínicos de Dengvaxia, Dans y Dans encontraron más motivos de preocupación. Entre los niños asiáticos de dos a cinco años, los que habían recibido la vacuna tenían siete veces más probabilidades que los niños no vacunados de haber sido hospitalizados por dengue grave en el tercer año después de la vacunación. Un examen detallado de los datos reveló que, aunque la vacuna era más segura en promedio para los niños mayores, era estadísticamente imposible descartar la posibilidad de que para algunos niños, la Dengvaxia empeorara las cosas.

En marzo de 2016, Dans and Dans y otros profesionales médicos escribieron a la entonces secretaria de salud Janette Garin, advirtiendo que la vacuna podría ser riesgosa para algunos niños y que Filipinas podría no tener suficientes trabajadores de atención médica capacitados para monitorear a muchos de ellos por posibles efectos adversos efectos Razonaron una vacuna potencialmente más segura que probablemente valga la pena esperar.

El mismo mes, sin embargo, el altamente respetado grupo asesor sobre vacunas de la Organización Mundial de la Salud, que brinda orientación a los países sobre la política de inmunización, declaró en un documento informativo sobre Dengvaxia que las hospitalizaciones de niños vacunados jóvenes, cuando se observaron durante varios años, No es estadísticamente significativo. «Ninguna otra señal de seguridad ha sido identificada en ningún grupo de edad» mayor de cinco años, afirmó. Existía una «posibilidad teórica» ​​de que la vacuna podía ser riesgosa para algunos niños, y era necesario realizar más investigaciones para que el problema no «comprometiera la confianza pública» en la vacuna. No obstante, “debe introducirse como parte de un programa de inmunización de rutina en entornos apropiados”. Estas incluyen regiones donde el 70 por ciento o más de una población ya tenía dengue, donde la inmunización de adolescentes tempranos podría reducir las hospitalizaciones hasta en un 30 por ciento durante un período de 30 años. Un documento de posición posterior del mismo grupo indicó que la vacuna era segura para niños de nueve años o más, para quienes se recomendó.

En retrospectiva, a Dans y Dans no les sorprendió que las autoridades decidieran ignorar sus preocupaciones. «O creemos o creemos en la OMS», dice Antonio Dans. “Si yo fuera ellos, creería en el QUIÉN. Quiero decir, ¿quiénes éramos? Solo éramos maestros en una pequeña escuela de medicina «. Las autoridades filipinas aparentemente tenían tanta confianza en la seguridad de Dengvaxia que no obligaron a Sanofi Pasteur a presentar los resultados de los llamados ensayos de farmacovigilancia que generalmente probaban la seguridad de un nuevo medicamento o vacuna en el lugar. condiciones La introducción de un nuevo producto farmacéutico en el programa nacional por lo general tomó de tres a cinco años, dice Anthony Leachon, ex presidente del Colegio de Médicos de Filipinas, pero el programa de vacunación contra el dengue comenzó de inmediato, en abril de 2016.

Días más tarde llegó el primer informe de una fatalidad posterior a la vacunación, de un niño con cardiopatía congénita. Garin explicó en una rueda de prensa que la muerte del niño no estaba relacionada con Dengvaxia. Sin embargo, Dans y Dans persistieron durante meses, hablando con la prensa y publicando un breve video en Facebook que advirtió, sobre la base de una teoría muy disputada de décadas de antigüedad llamada mejora dependiente de anticuerpos (ADE), que si un niño nunca hubiera si hubiera tenido dengue antes, la vacuna podría en realidad hacer que una infección por dengue sea más mortal de lo que normalmente hubiera sido. Garin respondió con su propia advertencia: los médicos que participaban en la «información errónea» sobre Dengvaxia serían los responsables de cada muerte por dengue que la vacuna pudiera haber prevenido.

Allí se mantuvo el asunto hasta noviembre de 2017, cuando Sanofi Pasteur emitió su propio aviso: aquellos que nunca habían experimentado una infección por dengue no deberían contraer Dengvaxia. Un mes más tarde, la OMS emitió nuevas pautas, recomendando la vacuna solo para aquellos con una «infección documentada del dengue». Filipinas detuvo el programa de vacunación en diciembre, incluso cuando los padres y la prensa respondieron con furia, recriminaciones y otros informes de muertes de niños. Más de 830,000 escolares fueron vacunados. Según el Departamento de Salud (DOH), en septiembre de 2018, 154 de los niños vacunados habían muerto de varias enfermedades. La gran mayoría de estas muertes no estaban relacionadas con la vacuna, pero las observaciones clínicas o los análisis de sangre confirmaron que 19 de ellas habían sido causadas por el dengue.

Sanofi Pasteur sostiene que las muertes en Filipinas podrían haber surgido debido a una falla de la vacuna para proteger a una pequeña fracción de los vacunados. En contraste, algunos expertos argumentan, como lo hicieron Dans y Dans, que Dengvaxia imita un encuentro previo con el dengue, que puede preparar al cuerpo de un paciente para que responda de manera peligrosa a una segunda infección de dengue.

La controversia no ha ralentizado el lanzamiento de Dengvaxia, que actualmente cuenta con licencia en más de 20 países. En octubre de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Anunció que daría prioridad a la revisión de la solicitud de Sanofi Pasteur para aprobar Dengvaxia. Eso significa que podría ser aprobado en los EE. UU., Para su uso en áreas endémicas del dengue como Puerto Rico, antes de que Filipinas complete su investigación sobre las muertes de niños vacunados, y antes de que Sanofi Pasteur publique su informe final de los seis años de duración. ensayos clínicos.

Crédito: Tami Tolpa

UNA ENFERMEDAD DESCONCERTANTE

Para la mayoría de los virus, como el sarampión, el segundo ataque, si ocurre, es mucho más suave que el primero. Para el dengue, un segundo combate es mucho más probable que mate. Los científicos y los médicos han luchado durante años para comprender por qué esto es así. En las décadas de 1950 y 1960, cuando las epidemias de dengue severo comenzaron a crecer en Asia, se preguntaron si se trataba de una infección completamente nueva. El dengue que estaban familiarizados con los pacientes mantenidos en cama y fatigados, pero esta nueva manifestación los envió al hospital o la morgue. ¿Ha mutado el virus? ¿O era culpable el sistema inmunológico?

Un joven científico recién salido de la escuela de medicina estaba buscando una respuesta. Scott B. Halstead comenzó a estudiar los virus transmitidos por mosquitos en 1957, mientras trabajaba para el Ejército de los EE. UU. En Japón. Se enfrentó a su primer brote importante de dengue cuatro años después, cuando se encontraba en un laboratorio militar al lado del Hospital de Niños de Bangkok. Los doctores pensaron que los jóvenes que fueron llevados al hospital habían sido envenenados; Casi un cuarto de ellos murieron. Halstead dirigió el equipo que identificó el dengue como la causa del brote. Continuó para hacer un segundo descubrimiento, más desconcertante. Los niños que se infectaron con el dengue por segunda vez, cada vez con un virus del dengue diferente, y los bebés nacidos de madres inmunes al dengue tenían mayor riesgo de dengue grave y muerte. Nadie podría explicar por qué.

En 1964, RA Hawkes, entonces investigador de la Universidad Nacional Australiana en Canberra, descubrió que los cultivos celulares infectados con encefalitis del Valle de Murray, el Nilo Occidental, la encefalitis japonesa o los virus Getah infectaban más células cuando el virus se mezclaba con anticuerpos en comparación con el virus solo. Hawkes propuso que los anticuerpos estaban estabilizando el virus y aumentando su capacidad para unirse a las células. Independientemente, Halstead se preguntaba si lo mismo sucedía con el dengue.

Para entender por qué se necesitaron dos infecciones diferentes del dengue para hacer que la segunda sea letal, Halstead infectó a 118 monos con diferentes combinaciones de los cuatro virus del dengue y midió la cantidad de virus en su sangre. En 1973 publicó sus resultados: algunos monos, que se infectaron por segunda vez y con un virus diferente del dengue, tenían cargas virales mucho más altas. Cuatro años más tarde, proporcionó una posible explicación, llamándola mejora dependiente de anticuerpos.

Digamos que su primera infección es con el virus del dengue llamado DENV-1. Los anticuerpos contra ese virus pueden permanecer en su sangre durante décadas, incluso en toda su vida. Cuando se infecta por segunda vez con un virus diferente del dengue, digamos DENV-2, 3 o 4, los anticuerpos contra DENV-1 podrían, paradójicamente, acelerar la replicación del nuevo virus dentro de las células infectadas, precipitando una infección potencialmente mortal del dengue.

Desde que fue refinado por Halstead y otros investigadores, el mecanismo de ADE es el siguiente: un virus del dengue es una cadena de ácido ribonucleico encerrada en una cápsula de proteína, que presenta una serie de protuberancias características en su superficie. Durante una primera infección con dengue, las células B del sistema inmunitario producen un anticuerpo llamado inmunoglobulina G o IgG, que se adhiere a una o más de estas irregularidades. Al unirse, los anticuerpos pueden transmitir el virus a las células del sistema inmunológico, como los macrófagos. La palabra «fago» deriva de la palabra griega que significa «comer»: los macrófagos son literalmente «grandes comedores». Engullen el virus y lo digieren con enzimas. Por lo tanto, una vez que se une a los anticuerpos, el virus del dengue normalmente queda atrapado y destruido dentro de los macrófagos.

Cuando termina una infección, algunas células B que producen anticuerpos se vuelven inactivas. En el caso de una segunda infección con un virus diferente del dengue, estas células se despiertan para producir exactamente los mismos anticuerpos que antes. Halstead postuló que algunos de estos anticuerpos aún pueden adherirse a la superficie del virus desconocido, pero a menudo no logran bloquear sus protuberancias más letales: sus armas, por así decirlo. Los anticuerpos aún entregan el intruso a los macrófagos pero sin haberlo desarmado. Eso permite al virus inmovilizar el propio sistema de defensa del macrófago y apoderarse de la célula, cuyos recursos utiliza para producir más copias de sí mismo. La asistencia involuntaria del anticuerpo ayuda a que la nueva variedad de dengue produzca 1.000 veces más copias de sí misma que si actuara sola.

La recompensa de Halstead por llegar a la hipótesis de ADE fue una mezcla de indiferencia o incredulidad de sus compañeros, recuerda. Hoy, a los 89 años, es profesor adjunto en la Universidad de Servicios Uniformados de Ciencias de la Salud en Bethesda, Md., Donde continúa discutiendo su caso. Muchos expertos en dengue lo describen como el padrino de ADE. «En ese entonces, estaba pensando que hice un descubrimiento que es muy importante», dice. «Excepto que nadie quería creer que ADE era real».

Más de cuatro décadas después, Eva Harris, experta en dengue en la Universidad de California en Berkeley, encontró pruebas sólidas de que el ADE no solo era real sino que contribuía a la enfermedad severa del dengue en los niños. Harris no se había propuesto probar o desaprobar ADE: inicialmente se mostró escéptica ante el fenómeno y no estaba tan interesada en participar en el debate que duró décadas. En cambio, su equipo, incluida la modeladora estadística Leah Katzelnick, estaba estudiando las formas en que el dengue enferma a los niños. Ese objetivo luego llevó a los investigadores a ayudar a establecer un laboratorio en Nicaragua y comenzar uno de los tipos de proyectos científicos más desafiantes: un estudio de cohorte pediátrico a largo plazo. Harris y sus asociados en Managua, la capital de Nicaragua, tuvieron la difícil tarea de seguir a miles de niños.

Durante más de 15 años, los científicos que trabajan en el Estudio de cohorte de dengue pediátrico de Nicaragua cuidaron a los niños si se enfermaron y fueron a sus hogares a recolectar datos y muestras de sangre. De los 6,684 sujetos, los investigadores encontraron 618 que habían estado enfermos de dengue y casi cuatro docenas que desarrollaron una enfermedad grave. Recorriendo más de 41,000 muestras de sangre, tomadas durante más de una docena de años, hicieron un descubrimiento sorprendente. Los niños con una concentración específica de anticuerpos (no lo suficientemente baja como para ser inútil, no lo suficientemente alta para ofrecer protección, pero una concentración de anticuerpos en un rango medio) tenían un riesgo casi ocho veces mayor de contraer dengue hemorrágico y síndrome de shock del dengue.

Crédito: Amanda Montañez; Fuente: «Efecto del estado serológico del dengue en la seguridad y eficacia de la vacuna contra el dengue», por Saranya Sridhar et al., EnNew England Journal of Medicine , vol. 379, No. 4; 26 de julio de 2018

ADE explica fácilmente este hallazgo. Si los anticuerpos no están presentes para comenzar o están presentes en densidades muy bajas, no pueden mejorar una infección subsiguiente del dengue para causar una enfermedad grave. Si los anticuerpos están presentes en altas densidades (como ocurre poco después de una infección inicial), de alguna manera logran cubrir cualquier nuevo virus del dengue lo suficiente para deshabilitarlo, lo que permite que los macrófagos lo maten. Sin embargo, si las concentraciones de anticuerpos se encuentran en lo que Harris describe como una «zona de peligro», no baja ni alta, pueden facilitar la entrada del virus en los macrófagos sin desarmarlo, lo que acelera la producción del virus.

ANUNCIO

La ciencia de harris artículo de que describe estos resultados fue, en palabras de Jean Lim, un virólogo de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, un «estudio de una estrella de rock» que convenció a algunos de los más duros detractores de ADE. Sus hallazgos inesperados también pueden haber encontrado la solución al misterio de la vacuna contra el dengue.

UNA BANDERA ROJA

Casualmente, días después de la publicación del artículo de Harris en noviembre de 2017, Sanofi Pasteur hizo el anuncio de que los padres filipinos se enfurecieron: no contraiga Dengvaxia si no ha tenido dengue. Un mes más tarde, la OMS hizo lo mismo, afirmando que solo las personas que ya habían demostrado tener dengue deberían recibir la vacuna.

Eso fue exactamente lo que Halstead había estado diciendo desde marzo de 2016, cuando publicó un análisis en Vaccineargumentando que la dengvaxia podría causar daño. Quizás en las personas que nunca habían tenido dengue, la vacuna actuaba como una primera infección de dengue, preparando al cuerpo con la cantidad justa de anticuerpos de caballo de Troya para ayudar a que una infección real se vuelva grave. Los niños pequeños tenían menos probabilidades de haber encontrado ya dengue, y para ellos, la vacuna tenía más probabilidades de actuar como una primera infección. También eran más propensos que los adultos a desarrollar dengue grave después de una segunda infección (como observaron Halstead y otros cuando un segundo virus del dengue invadió Cuba en 1981). El problema era que no había una manera sencilla de saber qué niños eran negativos al dengue antes de recibir Dengvaxia, porque Sanofi Pasteur no había recopilado esos datos para todos ellos antes de vacunarlos.

«Odio decir que te lo dije», dice Harris. «Pero vimos que esto se avecinaba». En reuniones y durante largas llamadas de conferencia, ella había informado a los investigadores de Sanofi Pasteur que no estaban recolectando el tipo de datos que podrían medir el potencial de la vacuna para poner vidas en riesgo. En lugar de examinar a todos los niños para detectar una infección previa por dengue antes de que recibieran Dengvaxia, Sanofi Pasteur probó solo entre el 10 y el 20 por ciento de ellos. La compañía argumenta que se estaba forjando en un territorio desconocido utilizando los mejores protocolos conocidos por la ciencia de las vacunas. «En muchos ensayos de vacunas, es rutinario desangrar solo entre el 10 y el 20 por ciento de los participantes», dice Su-Peing Ng, jefe médico mundial de Sanofi Pasteur.

Después de que la tasa de hospitalización perturbadora salió a la luz, los investigadores no pudieron volver y desangrar a los miles de niños en los ensayos clínicos para verificar su estado de dengue antes de la vacunación. Era demasiado tarde, ya habían sido vacunados. Sanofi Pasteur trabajó con científicos de la Universidad de Pittsburgh para desarrollar un ensayo novedoso que pudiera evaluar a los niños vacunados en busca de evidencia de una infección previa por dengue. Esa reevaluación fue la base de la advertencia de la compañía en noviembre de 2017 de que solo los que habían tenido dengue antes debían recibir Dengvaxia.

Las recomendaciones anteriores se habían basado en los hallazgos preliminares de los ensayos clínicos, que mostraban que Dengvaxia era más seguro para los niños mayores. Sin embargo, como revelaron las nuevas pruebas, la edad sirvió en parte como un proxy para la infección previa del dengue. Los niños de nueve años tienen más probabilidades que los niños pequeños de tener ya una infección por dengue, especialmente en lugares donde el dengue es endémico, por lo que darles la vacuna debería ser, en promedio, seguro. Pero ni la edad ni la endemicidad son una forma segura de saber si un niño ha tenido dengue: la única forma de saberlo con certeza es a través de un análisis de sangre. «Mezclados con un grupo de niños de nueve años siempre habrá algunos niños que nunca han tenido dengue», dice Halstead.

Halstead había informado públicamente a la OMS sobre sus preocupaciones. En un documento de diciembre de 2016 en el Journal of Infectious Diseases , afirmó que una afirmación realizada por el grupo asesor principal de la OMS sobre vacunas estaba equivocada. El grupo había dicho que el riesgo de hospitalización para niños de dos a cinco picos en el tercer año después de la vacunación y luego se «disipa». Halstead argumentó que los resultados a más largo plazo de los ensayos clínicos de Sanofi Pasteur refutaron esta afirmación. Al analizar de forma independiente los datos de los ensayos clínicos, Dans, Dans y otros argumentaron en un artículo en el Journal of Clinical Epidemiology. que «no había una base biológica para una edad límite de 9 años» más allá de la cual se podría suponer que Dengvaxia es seguro.

Sin embargo, la OMS mantiene su decisión de recomendar la vacuna para los niños mayores que viven en los países más afectados por el dengue. «La revisión realizada fue extremadamente exhaustiva, transparente y de acuerdo con nuestros procedimientos publicados», dice Joachim Hombach, asesor principal de salud en el departamento de inmunización, vacunas y productos biológicos de la OMS. «Se discutieron diferentes opciones de posibles recomendaciones, y la que se publicó en 2016 fue la posición de consenso del comité asesor».

CONTROVERSIA EN CURSO

En julio de 2018, Sanofi Pasteur publicó su nuevo análisis de datos de ensayos clínicos utilizando la prueba de Pittsburgh en el New England Journal of Medicine . La revisión confirmó un mayor riesgo de enfermedad grave y hospitalización en niños «seronegativos» (aquellos que no tenían evidencia de infección previa por dengue en la sangre) que habían recibido la vacuna, en comparación con los que no la habían recibido. La «vacuna imita parcialmente la infección primaria y aumenta el riesgo de dengue grave durante la infección posterior», escribieron los investigadores. Aunque los defensores de la ADE habían predicho este hallazgo, el documento dijo que «los mecanismos inmunopatógenos subyacentes a estos hallazgos siguen siendo desconocidos».

Halstead sostiene que los investigadores de Sanofi Pasteur están en «negación» sobre la evidencia de sus propios juicios. Ng responde que la forma exacta en que ADE aumenta la infección aún no se ha demostrado en los seres humanos. “ADE es más una observación de laboratorio, una observación in vitro. No lo hemos visto clínicamente probado en humanos «, dice ella. «No sabemos si el mecanismo subyacente es ADE o no». El impacto general de Dengvaxia en la salud pública sigue siendo beneficioso, afirma Ng. De acuerdo con Sanofi Pasteur, en niños de nueve años o más y que ya tenían dengue, Dengvaxia reduce la tasa de enfermedades graves y hospitalizaciones. (Por razones que aún no están claras, dos brotes de dengue parecen conferir inmunidad de por vida a la enfermedad. Estrictamente hablando, la vacuna es útil solo para aquellos que han tenido un ataque pero no dos).

Ng no es el único que niega que ADE sea el mecanismo principal detrás de la enfermedad del dengue que amenaza la vida. Duane Gubler, jefe fundador de la rama del dengue en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y profesor emérito en el Programa de Enfermedades Infecciosas Emergentes en la Escuela de Medicina Duke-NUS en Singapur, argumenta que el DENV-2 y el DENV-3 históricamente se han asociado con Brotes de enfermedad grave. Como tal, el tipo de virus podría ser al menos tan importante como el ADE para determinar el curso de una infección. Alan Rothman, profesor de biología celular y molecular en la Universidad de Rhode Island, dice que las células T, que reclutan y activan macrófagos y secretan químicos inflamatorios, están más directamente involucradas en la causa del dengue grave que los anticuerpos. Halstead, por otro lado, considera a las células T principalmente como salvadoras. Matan a los macrófagos infestados de dengue, dice, en cuyo momento los virus pueden liberar una proteína que daña los vasos sanguíneos. No obstante, los médicos pueden salvar a un paciente manteniendo sus niveles de fluidos, comprando el tiempo de las células T para limpiar el virus.

Los niños vacunados y sus padres protestan contra el programa de inmunización contra el dengue 2016-2017 de Filipinas. Crédito: Bullit Marquez AP Photo

HACIA UNA VACUNA MÁS SEGURA.

Con el dengue infectando a alrededor de un millón de personas cada día y apareciendo en lugares donde nunca se ha visto antes, la necesidad de una vacuna segura es cada vez más urgente. Armados con la nueva información de Sanofi Pasteur, los nuevos fabricantes de vacunas contra el dengue se apresuran a decir que están haciendo las cosas de manera diferente. «Hemos diseñado nuestro ensayo de tal manera que formulemos la pregunta más importante: ¿cómo se desempeña en las personas con dengue?» Dice Rajeev Venkayya, presidente de la Unidad de Negocios de Vacunas Globales de la Compañía Farmacéutica Takeda. Takeda actualmente está probando su vacuna contra el dengue en niños de cuatro a 16 años en América Latina y Asia. «Cuando comenzamos este ensayo en 2016, estábamos muy conscientes de la preocupación sobre este problema en los ingenuos», dice Venkayya. «Así que nos aseguramos de tener ingenuos en nuestra prueba y recolectamos muestras de sangre de referencia del 100 por ciento de los participantes. ”En enero de 2019, Takeda anunció los resultados preliminares de sus ensayos clínicos: la vacuna fue efectiva. Sin embargo, una evaluación completa de la seguridad probablemente lleve más tiempo.

Al menos otras dos vacunas contra el dengue están siendo desarrolladas, una por los Institutos Nacionales de Salud y otra por GlaxoSmithKline. Han transcurrido años desde la obtención de la licencia, si se considera que son seguros y efectivos. Gubler dice que cualquier vacuna probablemente protegerá bien contra un par de virus del dengue, pero no tan bien contra los demás. «Y siendo ese el caso, siempre hay un riesgo de ADE», continúa. «Entonces, ¿usamos esas vacunas o las guardamos y esperamos otros 50 años para una vacuna perfecta?» Halstead es mucho más optimista. «Hay una vacuna realmente buena», dice. La vacuna contra los NIH, que, escribió en un documento, «ha cumplido con prácticamente todos los objetivos necesarios para demostrar la eficacia y seguridad preclínica para los seres humanos», incluso si aún no ha llegado. someterse a extensos ensayos clínicos.

El anuncio de la FDA de octubre de 2018 de que aceleraría la revisión de Dengvaxia ha agregado una nueva urgencia a este debate. La carga de la enfermedad del dengue en los EE. UU. Se encuentra en territorios como Guam, las Islas Vírgenes de los EE. UU., Samoa y Puerto Rico, donde Gubler se encontraba como jefe de la sucursal de dengue de los CDC. Él apoya el uso de la vacuna en lugares como Puerto Rico, donde, dice, el sistema de vigilancia del dengue es mucho más sólido que en Filipinas. Es decir, los médicos deben poder controlar a los vacunados y garantizar una hospitalización rápida si desarrollan signos de enfermedad grave. «Estoy a favor de usarlo en áreas altamente endémicas sin realizar pruebas preliminares porque creo que con una buena vigilancia de la enfermedad y el manejo de casos, el riesgo de ADE es mínimo», dice Gubler.

Halstead no está de acuerdo: «Este es un producto dañino, a menos que se administre solo a personas seropositivas probadas». Sin embargo, probar la infección previa por dengue requiere pruebas de laboratorio, que no siempre están disponibles en muchas partes del mundo con epidemias de dengue. De manera controvertida, la OMS informó en septiembre de 2018 que, aunque era preferible realizar una detección previa de la infección por dengue, cuando tales pruebas no eran factibles, los países podrían considerar la posibilidad de administrar Dengvaxia en poblaciones con endemicidad de dengue del 80 por ciento o más para aquellos de nueve años o más. Cuando se le pidió que explicara los fundamentos éticos de esta recomendación, Hombach declaró que la OMS había evaluado cuidadosamente los pros y los contras; también señaló que dicha campaña debería ir acompañada de una “divulgación completa de los riesgos de vacunación de personas con estado serológico desconocido. «Sin embargo, la explicación efectiva de problemas tan complejos en países étnicamente diversos, donde muchas personas no comprenden los idiomas que hablan los funcionarios de salud o que pueden leer las hojas de información, podría ser un desafío. Sanofi Pasteur tiene una visión más cautelosa. La portavoz Karen Batoosingh dice que «la vacuna debe estar disponible para las personas con una infección previa para prevenir infecciones posteriores» y que la compañía se esfuerza por desarrollar «una nueva prueba rápida de dengue para garantizar un acceso más amplio a la vacuna para todos aquellos que podrían beneficiarse de su valor protector «.

PÉRDIDA DE CONFIANZA

Las repercusiones del programa de vacunación todavía están teniendo repercusiones en Filipinas. Hablando ante un panel de investigación del senado, Aquino explicó que la incidencia del dengue en el país había aumentado a un ritmo alarmante, y esperaba que Dengvaxia pudiera evitar que el virus invadiera las zonas urbanas densamente pobladas. Sin embargo, en el pasado mes de febrero, tanto el senado como la cámara de representantes habían recomendado que Aquino, Garin y otros altos funcionarios fueran acusados ​​en virtud de una ley antigraft por irregularidades en la adquisición y administración de la vacuna. Las familias de cerca de tres docenas de niños muertos han presentado casos penales contra Garin y otros funcionarios filipinos, acusándolos de imprudencia imprudente por homicidio y tortura.

En medio del temor y la sospecha, varios brotes de sarampión se han extendido por las Filipinas. En febrero, el país informó que más de 8,400 se han enfermado y más de 130 han muerto. Los padres estaban demasiado asustados para vacunar a sus hijos. Según un estudio realizado por el Proyecto de Confianza en Vacunas con sede en Londres, en 2018 menos de un tercio de los filipinos estuvo de acuerdo en que las vacunas son importantes, en comparación con el 93 por ciento en 2015. En ese estudio, publicado en Human Vaccines & Immunotherapeutics, Heidi Larson, la directora del proyecto, y sus coautores argumentaron que «las exageraciones de los medios de comunicación sesgados», en particular, «falsas narrativas con el objetivo de vilipendiar a las autoridades, los científicos y los reguladores» y «las consultas del senado y del congreso que se parecían a la inquisición», incitaron Pánico público y pérdida de confianza en las vacunas. Dans, Dans, Halstead y otros se unieron para responder que varios factores habían contribuido a la disminución de la confianza del público, y no menos importantes las afirmaciones «exageradas» de Sanofi sobre la seguridad de Dengvaxia: «La indignación fue el resultado de la pérdida de confianza en lugar de su porque.»

Preguntado por Scientific American si le estaba dando municiones a los antivinicultores, Halstead respondió que había co-fundado la Iniciativa de Vacunas para Niños en la década de 1990, que luego se transformó en Gavi, una asociación mundial público-privada que se esfuerza por mejorar el acceso de las vacunas para niños en situación de pobreza. países. «Tengo una buena fe de buena fe como partidario de las vacunas y la vacunación», dice.

Incluso cuando los científicos luchan, los padres de los niños vacunados están sufriendo noches de insomnio, según Antonio Dans. “Las madres están realmente angustiadas por el hecho de que mi hijo fuera seronegativo cuando fue vacunado. ¿Por qué no nos dijeron que podría ser perjudicial? Nos llaman y nos dicen: Mi hijo tiene tos, ¿deberíamos llevarlo al hospital? Me parece ligeramente febril, ¿debería ir a la escuela? ”, Relata. «¿Y cómo monitorea un resfriado y fiebre en [aproximadamente] un millón de niños y descubre si es dengue o no? Eso es una pesadilla logística, y de eso es de lo que estábamos advirtiendo a los DOH «. Prácticamente todas las muertes en el grupo vacunado fueron atribuidas a Dengvaxia, incluso si no estaba claramente relacionada, agrega, y gran parte de esta furia y agitación podría haber sido evitada por Asesoramiento científico preciso y oportuno de autoridades confiables.

A Halstead le preocupa que a medida que los niveles de anticuerpos en el seronegativo vacunado disminuyan con el tiempo, a un nivel intermedio donde el ADE sea más probable, estarán cada vez más predispuestos a desarrollar dengue grave cuando experimenten una infección real. Usando las cifras de Sanofi Pasteur de los ensayos clínicos, de que cinco de cada 1,000 niños vacunados seronegativos fueron hospitalizados por dengue, de los cuales dos tenían dengue grave, calculó que más de 4,000 niños podrían ser hospitalizados por la enfermedad del dengue potenciada por la vacuna en Filipinas. «Me froto los ojos por lo que está pasando», dice. «¿Por qué Sanofi no pasa mucho tiempo pensando: ‘Bien, ahora que hemos sensibilizado a tanta gente [para ADE], cómo vamos a protegerlos?'», Hizo esta pregunta. Ng respondió que no estaba claro si los casos de dengue grave en el grupo vacunado surgieron de una falla de la vacuna o ADE. Todos los pacientes, independientemente de si tenían dengue antes o habían sido vacunados o no, deben protegerse contra las picaduras de mosquitos, deben ser monitoreados para detectar los signos tempranos de la enfermedad del dengue y buscar tratamiento oportuno con indicaciones de enfermedad más grave. Cuando se le preguntó cuándo se publicaría el informe final de los ensayos clínicos, Sanofi Pasteur respondió que los resultados se habían mostrado en un póster en una reunión de la Sociedad Americana de Medicina Tropical e Higiene a fines de 2018. y buscar tratamiento inmediato sobre las indicaciones de una enfermedad más grave. Cuando se le preguntó cuándo se publicaría el informe final de los ensayos clínicos, Sanofi Pasteur respondió que los resultados se habían mostrado en un póster en una reunión de la Sociedad Americana de Medicina Tropical e Higiene a fines de 2018. y buscar tratamiento inmediato sobre las indicaciones de una enfermedad más grave. Cuando se le preguntó cuándo se publicaría el informe final de los ensayos clínicos, Sanofi Pasteur respondió que los resultados se habían mostrado en un póster en una reunión de la Sociedad Americana de Medicina Tropical e Higiene a fines de 2018.

Las vacunas han salvado innumerables vidas. La viruela de origen natural se ha eliminado de la faz del planeta y la polio casi ha sido vencida; El tétanos y la rabia ya no inspiran terror. A pesar de estos logros, el temor público a las vacunas ha ido en aumento, poniendo a millones de niños en riesgo de enfermedades evitables. El creciente escepticismo sobre las vacunas es casi en su totalidad el resultado de la desinformación. Aun así, los giros y las vueltas de la historia de Dengvaxia complican la narrativa habitual de científicos valientes que luchan contra la ignorancia pública y los prejuicios en la búsqueda para mantener a todos a salvo.

La saga del dengue también plantea preguntas difíciles acerca de cómo las compañías farmacéuticas y los reguladores deben proceder en el contexto del conocimiento científico en evolución y las vacunas imperfectas. ¿Es ético poner en peligro a una minoría con el interés de proteger a una mayoría, como lo indica el aviso de la OMS de septiembre de 2018 sobre Dengvaxia? ¿Quién debería tomar estas decisiones difíciles: cuerpos globales de expertos, autoridades nacionales de salud, padres y médicos totalmente informados, o alguna combinación de estos? ¿Y quién debe rendir cuentas cuando las cosas van mal?

Este artículo se publicó originalmente con el título «La debacle del dengue» en Scientific American 320, 4, 38-47 (abril de 2019)doi: 10.1038 / scientificamerican0419-38

 

FUENTE: https://www.scientificamerican.com/article/how-the-worlds-first-dengue-vaccination-drive-ended-in-disaster/

About The Author